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科學家揭示RNA與染色質互作重要機制

為理解生物體復雜表觀調控網絡提供新思路

2020-01-23 中國科學報 黃艾嬌 黃辛
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  同濟大學附屬東方醫院教授高亞威與美國芝加哥大學教授何川、中科院北京基因組研究所研究員韓大力合作,首次揭示了RNA的N6甲基腺嘌呤(m6A)修飾調控染色質狀態和轉錄活性的重要機制。1月17日,該成果在線發表于《科學》。

  對于生命體來說,細胞是最小的功能單位,而在細胞中,DNA是遺傳物質,它與自身纏繞的組蛋白共同形成染色質。DNA可以轉錄生成RNA,隨后被運輸到細胞核外,通過翻譯作用形成不同的蛋白質。細胞就像一個大的生產工廠,DNA和染色質就是工廠里的核心生產線。不同生產線代表不同基因,可以生產出不同模具。這些模具被運輸出生產線所在的廠房后,通過翻譯過程生產出不同產品。

  但是同一個體的不同細胞所產生的蛋白無論種類還是數量都有很大不同,這源自染色質上表觀修飾(包括DNA本身和DNA上結合組蛋白)以及RNA的表觀修飾影響,分別對應生產線的控制和模具翻譯成產品過程的控制。m6A是真核生物mRNA上常見的修飾類型,近年來,被證明在胚胎發育、配子發生、免疫系統以及各種腫瘤發生等過程中有重要作用。但是,這兩個表觀調控系統之間是否存在直接的相互影響,尚無確切結論。

  為此,研究人員首先利用m6A“書寫”蛋白METTL3缺陷的小鼠胚胎干細胞,分離了處于胞質、核質和染色質3個空間中的RNA。結果發現,這一蛋白顯著影響了染色質上的RNA,尤其是在基因調控區域以及重復序列區域轉錄出的RNA(以下簡稱carRNA)上獲得的m6A修飾。研究人員發現,這些carRNA上的m6A修飾可以進一步被修飾識別蛋白YTHDC1識別。而YTHDC1蛋白如同生產線上的質檢員,一旦發現生產線上的carRNA被METTL3加上了m6A修飾,就會將這條RNA拿走降解。

  這種依賴于m6A的carRNA降解機制對于細胞來說非常重要。在METTL3或YTHDC1敲除后的細胞系中,carRNA出現累積會直接影響相關區域以及下游基因的轉錄活性,從而引起基因組水平的轉錄活性和染色質開放程度增加。這就意味著這種生產線上的質檢和清除機制,可以有效控制生產線上的生產速度,降低因開發程度增加而引起的各種不穩定損傷。

  該研究為理解生物體復雜的表觀調控網絡提供了新思路與新視角,也為發育和疾病的調控和靶點開發提供了重要理論依據。

打印 責任編輯:侯茜
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